Nowe spojrzenie na dotychczas potwierdzone i poszukiwanie nowych, opartych o geno/metabolomikę markerów cukrzycy typu MODY

"New Approach to Existing MODY Biomarkers and the Development of Novel Ones (NEMO)"

 
OPIS PROJEKTU

Cukrzyca nie jest pojedynczą chorobą, ale grupą wielu zaburzeń metabolicznych, których wspólną cechą jest przewlekle podwyższony poziom glukozy. Ostatni podział zaproponowany przez WHO w 1999 roku dzieli cukrzycę według etiologii. Współcześnie leczenie cukrzycy u poszczególnych pacjentów może być dobrane na podstawie właściwie przeprowadzonej diagnostyki różnicowej. Obejmuje ona często badania genetyczne. Przedmiotem projektu  „Nowe spojrzenie na dotychczas potwierdzone i poszukiwanie nowych, opartych o geno/metabolomikę markerów cukrzycy typu MODYjest głównie cukrzyca MODY (maturity onset diabetes of the young).

Cukrzyca monogenowa, w tym MODY, jest przykładem obszaru efektywnej interakcji między kliniczną genetyką molekularną a praktyką diabetologiczną. Taka interakcja może prowadzić do poprawy opieki nad pacjentem, zmiany decyzji terapeutycznych, do poprawy wyrównania metabolicznego i jakości życia oraz zmniejszenia częstości przewlekłych powikłań. Ocenia się, że w Europie cukrzyca monogenowa może dotyczyć około 1-2% wszystkich pacjentów, co w liczbach bezwzględnych wynosi około 500 000 ludzi na kontynencie. W Polsce liczba ta może więc wynosić około 40 000. Zdecydowana większość przypadków łączy się z MODY, która jest autosomalną dominującą formą cukrzycy o wczesnym początku. Nie stanowi ona jednolitego wariantu choroby, lecz wykazuje heterogenność pod względem etiologicznym i klinicznym. Do końca 2008 roku opisano 6 podtypów MODY uwarunkowanych mutacjami w różnych genach. Najczęstsze formy tej cukrzycy to MODY2 związana z mutacjami w glukokinazie oraz MODY3, za którą odpowiada gen HNF-1a. Forma MODY1 (HNF-4a) jest trzecią co do liczebności. W sumie MODY1, -2 i -3 odpowiadają za ponad 90% wszystkich przypadków MODY. Niestety problemy organizacyjne i finansowe powodują, że zdecydowana większość wspomnianych pacjentów nie jest właściwie zdiagnozowana, a co za tym idzie nie otrzymuje optymalnej terapii. Jedną z przyczyn jest niewystarczająca świadomość znaczenia diagnostyki różnicowej wśród lekarzy pierwszego kontaktu i specjalistów diabetologii.

Pomimo, iż cukrzyca typu MODY jest przedmiotem intensywnego zainteresowania klinicystów, ciągle nie wiemy wszystkiego na temat biologii tej formy cukrzycy. Nie wiem np. czym tłumaczyć istotne różnice w przebiegu klinicznym choroby u nosicieli tej same mutacji (wiek diagnozy, dawka leku potrzebna do utrzymania zadowalającego wyrównania metabolicznego, BMI).

Różnice te mogą być spowodowane obecnością w genach innych niż odpowiedzialne za rozwój cukrzycy typu MODY, na przykład w genach modyfikujących ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Problem ten był w przeszłości przedmiotem prac badawczych prowadzonych przez Kierownika Projektu. Niestety badania te prowadzone przed erą sekwencjonowania nowej generacji (New Generation Sequencing) nie przyniosły oczekiwanych rezltatow. Dzisiaj uczelnia nasza dysponuje najnowocześniejszym sprzętem do sekwencjonowania nowej generacji i projekt taki, oparty o oryginalny pomysł, ma szanse realizacji.

Być może różnic te związane są z czynnikami wpływającymi na wrażliwość na insulinę chorych z cukrzycą typu MODY. Jednym z elementów modyfikujących stopień wrażliwości na insulinę może być subkliniczny stan zapalny generowany przez bakteryjną florę bakteryjną. Zarówno cukrzyca jak i inne choroby metaboliczne zawiązane z zaburzeniami odżywiania. Za proces przyswajania składników odżywczych jak i za to w jaki sposób przebiega proces trawienia pokarmu w dużym stopniu odpowiedzialna jest flora bakteryjna i grzybicza przewodu pokarmowego. Ma ona wpływ na tempo rozkładu złożonych węglowodanów na cukry proste co jest niezwykle istotne dla utrzymania prawidłowej glikemii i całego metabolizmu lipidow. W cukrzycy typu 1, choć jej patogeneza jest właściwie wyjaśniona, postulowane są czynniki zewnętrze, które mogą indukować rozpoczęcie procesu patologicznego, w tym właśnie flora przewodu pokarmowego. W ostatnich latach w skutek coraz większego przyrostu wiedzy na temat funkcjonowania przewodu pokarmowego człowieka, a w szczególności roli jaką odgrywa w nim tzw. jelitowa flora mikroorganizmów która go zasiedla (komensalna flora jelitowa), pojawiają się informacje o istotnym wpływie tych drobnoustrojów na funkcjonowanie całego organizmu oraz na jego stan zdrowia. Komensalna flora przewodu pokarmowego odgrywa istotną rolę w procesie trawienia i przyswajania składników pokarmowych oraz wykazuje działanie ochronne przed inwazją mikroorganizmów patogennych poprzez tworzenie oporności na kolonizację i oddziaływanie na system immunologiczny organizmu gospodarza. Liczba komórek bakteryjnych zasiedlających ludzkie przewód pokarmowy wzrasta pod względem jakościowym jak i ilościowym począwszy od żołądka a skończywszy na jelicie grubym (okrężnicy). W całym jelicie grubym (okrężnica) populacja bakterii wynosi około 1014, czyli 100 trylionów - w jednym mililitrze treści jelitowej znajduje się ok. 1011 cfu/ml. W skład mikroflory okrężnicy wchodzą głównie bakterie beztlenowe (Clostridium, Eubacterium, Bacteroides; Bifidobacterium) oraz w mniejszych liczbach, przedstawiciele bakterii tlenowych i względnie beztlenowych (Enterobacteriaceae; Streptococcus; Staphylococcus; Lactobacillus). W literaturze fachowej pojawiają się doniesienia na temat wpływu flory przewodu pokarmowego na rozwój otyłości i cukrzycy typu 2 zarówno u ludzi jak i w modelach zwierzęcych tych chorób. Wydaje się, iż jednym z istotnych elementów oddziaływania flory bakteryjnej na gospodarkę węglowodanową u człowieka jest generowanie subklinicznego stanu zapalnego i w ten sposób wpływanie na wrażliwość na insulinę. Nie wydaje się, aby struktura bakteryjnej flory jelitowej miała istotne znaczenie dla samego faktu pojawienia się cukrzycy monogenowej, ale struktura tej flory może np. modyfikować przebieg kliniczny cukrzycy. Porównanie struktury bakteryjnej flory jelitowej u chorych z HNF1A MODY, cukrzycy typu 2 i osób zdrowych może wskazać na elementy jelitowej flory bakteryjnej swoiste dla chorych z cukrzycą monogenową, co w przyszłości może stać się potencjalnym celem interwencji terapeutycznej.

Jedną z charakterystycznych cech klinicznych cukrzycy typu HNF1A jest obniżenie progu nerkowego dla glukozy. Co ciekawe, jedna z nowych grup leków zarejestrowanych w ostatnim czasie do leczenia cukrzycy typu 2 - tzw. Flozyny, działają właśnie poprzez obniżenie progu nerkowego dla glukozy. Można się spodziewać, iż reakcja pacjentów z HNF1A MODY i cukrzycą typu 2 na jednorazowe, diagnostyczne podanie podanie flozyny może być bardzo różna i może być podstawą stworzenia testu diagnostycznego różnicującego cukrzycę HNF1A od cukrzycy typu 2.

Jednym z elementów realizacji grantu ma być wreszcie nowe spojrzenie na sprawdzone dotąd biomarkery cukrzycy typu MODY. Należą do nich przede wszystkim 1.5 anhydroglucitol i hsCRP. Biomarkery te, analizowane osobo, miały umiarkowana wartość diagnostyczna, w ramach realizacji niniejszego projektu planowane jest dokonanie jednej analizy z uwzględnieniem obu tych biomerkerów jednocześnie. 

 

Więcej informacji:

 opis projektu

 study protocol